Project Description

Alfredo García-Alix. MD, PhD. Fundación NeNe. Spain

Gemma Arca. MD, PhD. Department of Neonatology, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, Spain. Fundación NeNe, Spain

Recientemente se ha publicado el primer estudio que examina la factibilidad y seguridad del tratamiento con una única dosis de células madre mesenquimales (CMM) en neonatos con infartos arteriales cerebrales (ICAN),1 una lesión cerebral focal que resulta de la interrupción del flujo sanguíneo regional a causa de la oclusión de una arteria cerebral, presumiblemente por un mecanismo tromboembólico, o bien hemodinámico.

Las células madre tienen propiedades neuroprotectoras y neuroreparadoras siendo capaces de estimular los mecanismos de reparación endógena gracias a la liberación de factores (efecto paracrino) con función anti-inflamatoria, inmunomoduladora, neurotrófica, antiapoptótica y de promoción de la neurogénesis endógena. Estas propiedades y su capacidad de migrar de forma selectiva al área dañada, hacen que la terapia con células madre sea considerada una nueva oportunidad terapéutica para los pacientes neonatales con trastornos neurológicos graves: encefalopatía hipóxico-isquémica, ICAN, lesión de la sustancia blanca, etc.  Específicamente, el trasplante de CMM en modelos animales neonatales es eficaz para reducir el volumen de la lesión cerebral isquémica y mejorar el resultado funcional.2

El estudio, denominado (PASSIoN Trial), examina la factibilidad y la seguridad de la terapia con células madre en neonatos con ICAN mediante un ensayo intervencionista “open label”, que incluyó a todas las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales en Holanda. Un “open label trial” o ensayo abierto, es un tipo de ensayo clínico que no oculta información a los participantes en el ensayo. Los neonatos con ICAN recibieron una sola dosis intranasal de 50×106 células a una edad media de 6 días de vida.

Para comprender la relevancia del estudio, es preciso situar este en el contexto de nuestro conocimiento y práctica clínica. El neonato es la población pediátrica con mayor tasa de ICAs, con una incidencia estimada de 1 por cada 2500-5000 recién nacidos,3 lo que indica que esta entidad tiene una incidencia similar a laobservada en adultos y 16 veces más alta que la apreciada en la edad pediátrica. A la magnitud del problema se ha de añadir la carga que conlleva para la salud, por cuanto un alto porcentaje de niños con ICAN presentan discapacidad a largo plazo y necesidad de intervenciones rehabilitadoras en múltiples dominios del neurodesarrollo, como ilustra que para los 7 años de edad un 50% presenta alteración del lenguaje, un 30% trastorno motor hemipléjico o monopléjico, un 30% pobre rendimiento académico, un 10% Epilepsia y un 8% déficit intelectual.4,5 Aunque el ICAN acontece en más de un 90% de los casos en el territorio de la arteria cerebral media, ha de tenerse en cuenta que es muy heterogéneo respecto a las arterias tributarias de la ACM involucradas, el volumen y las estructuras lesionadas, siendo los desenlaces peores cuanto mayor es su extensión y volumen.

Mientras que, en el adulto, la trombolisis farmacológica mediante el activador del plasminogeno tisular recombinado y la endotrombectomía son tratamientos establecidos, no disponemos de ningún tratamiento para evitar o reducir esta lesión en los neonatos con esta patología vascular cerebral y, por tanto, no es posible aminorar las consecuencias neurológicas de la misma. Así, el tratamiento clínico del ICAN queda restringido al cuidado de soporte y tratar las crisis convulsivas. De aquí la gran trascendencia de la investigación en intervenciones terapéuticas en el ICAN que persiguen superar el actual estado de nihilismo terapéutico en esta entidad con alto riesgo de discapacidad ulterior. Para valorar la seguridad aguda y subaguda de las CMM, Baak et al.,1 consideraron como desenlaces primarios: los signos vitales, marcadores de inflamación en sangre, ocurrencia de toxicidad, y el registro de eventos adversos (totales y graves) en los primeros tres meses tras el tratamiento. Como desenlaces secundarios se consideró la ocurrencia de anomalías cerebrales inesperadas en una resonancia magnética (RM) a los 3 meses de edad y por su alto valor predictivo se valoraron los tractos corticoespinales, incluyendo el brazo posterior de la cápsula interna y los pedúnculos cerebrales. Además, se valoró el estado motor a los 4 meses de edad (valoración de los movimientos generales y la simetría motora). El estudio mostró que es factible diagnosticar, transferir y tratar pacientes con ICAN dentro de los 7 días posteriores al debut clínico, así como la posibilidad de poder administrar la dosis de CMM por vía intranasal, en un intervalo temporal máximo de 4 horas tras su preparación, y que esta intervención fue bien tolerada. No se observaron eventos adversos graves en ningún paciente; solo un paciente presentó un efecto menor (fiebre transitoria). No se apreciaron diferencias en los marcadores de inflamación sanguínea (proteína C-reactiva, procalcitonina y recuento de leucocitos) antes y después de la administración de CMM y, aunque los niveles de plaquetas aumentaron nunca superaron el rango fisiológico.  Los diez pacientes tenían signos de degeneración pre-walleriana en los tractos corticoespinales en la primera RM, pero solo cuatro (40%) mostraron tractos corticoespinales asimétricos en el seguimiento y en ninguno se apreció anomalías cerebrales estructurales inesperadas. La evaluación motora temprana fue anormal en tres (30%) bebés. La factibilidad y seguridad de la terapia con células madre ha sido examinada también en la agresión hipóxico-isquémica perinatal,6,7 pero el estudio de Baak et al.,1 mostró que es posible concentrar la atención a los pacientes con este tipo de ictus neonatal en centros experimentados, y superar los problemas logísticos inherentes a la preparación y administración de la terapia. En este estudio, se administraron células madre mesenquimales y no células autólogas de sangre de sangre de cordón o de la gelatina de Wharton. Esta es la estrategia más común en los estudios realizados en neonatos, pero conlleva problemas logísticos importantes (recolección, procesamiento, almacenamiento en biobancos y dosificación) y por ello, la potencial mejor factibilidad de utilizar CMM.6 Antes de la traslación de las CMM al tratamiento del infarto arterial neonatal es necesario la demostración inequívoca de eficacia terapéutica y dilucidar aspectos relevantes como la cantidad de células por dosis, el número de dosis y el momento de infusión. Una alternativa a la administración de células madre es la administración de exosomas, considerados los mediadores de los efectos beneficiosos derivados de células madre mesenquimales. Estos pueden reducir los problemas logísticos y los riesgos, aunque bajos de tumorogénesis e inmunogénico, de las CMM8Aun cuando la aportación del estudio PASSIoN es relevante, queda aún un largo camino antes de disponer de evidencia palmaria que favorezca su incorporación a la práctica clínica mediante ensayos clínicos controlados, los cuales ya están en marcha actualmente. De demostrarse la eficacia de las células madre en el tratamiento del ICAN, este dejaría de ser una entidad huérfana de terapia y, al igual que aconteció con la encefalopatía hipóxico-isquémica, su diagnóstico y tratamiento vendría a ser una urgencia diagnóstica y terapéutica. En cuyo caso, será necesario desarrollar actuaciones operativas rápidas y bien ordenadas (un código ictus para neonatos) que aseguren el acceso en equidad de todos los neonatos con ICAN a la terapia.

Referencias

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  2. van Velthoven CT, Kavelaars A, Heijnen CJ. Mesenchymal stem cells as a treatment for neonatal ischemic brain damage. Pediatr Res. 2012;71:474-481. doi: 10.1038/pr.2011.64.
  3. Ferriero DM, Fullerton HJ, Bernard TJ, Billinghurst L, Daniels SR, DeBaun MR, deVeber G, Ichord RN, Jordan LC, Massicotte P, Meldau J, Roach ES, Smith ER; American Heart Association Stroke Council and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. Management of Stroke in Neonates and Children: A Scientific Statement From the American Heart Association/American Stroke Association. 2019 Mar;50:e51-e96. doi: 10.1161/STR.0000000000000183. PMID: 30686119.)
  4. Chabrier S, Peyric E, Drutel L, Deron J, Kossorotoff M, Dinomais M, Lazaro L, Lefranc J, Thébault G, Dray G, Fluss J, Renaud C, Nguyen The Tich S; Accident Vasculaire Cérébral du nouveau-né (AVCnn; [Neonatal Stroke]) Study Group. Multimodal Outcome at 7 Years of Age after Neonatal Arterial Ischemic Stroke. J Pediatr. 2016 May;172:156-161.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.069. PMID: 26968833.
  5. Wagenaar N, Martinez-Biarge M, van der Aa NE, van Haastert IC, Groenendaal F, Benders MJNL, Cowan FM, de Vries LS. Neurodevelopment After Perinatal Arterial Ischemic Stroke. Pediatrics. 2018 Sep;142(3):e20174164. doi: 10.1542/peds.2017-4164. PMID: 30072575.
  6. Cotten CM, Murtha AP, Goldberg RN, Grotegut CA, Smith PB, Goldstein RF, Fisher KA, Gustafson KE, Waters-Pick B, Swamy GK, Rattray B, Tan S, Kurtzberg J. Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2014 May;164(5):973-979.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.11.036. PMID: 24388332; PMCID: PMC3992180.
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