La encefalopatía neonatal (EN) es un síndrome clínico con múltiples etiologías, siendo la causa más común los eventos hipóxico-isquémicos. Sin embargo, algunos casos de EN que se acompañan daño hipóxico podrían no deberse exclusivamente a esta causa. En este estudio Lee et al, buscan identificar variaciones genéticas patogénicas en casos de (EN) acompañada de daño cerebral hipóxico, no atribuibles exclusivamente a hipoxia-isquemia, utilizando secuenciación dirigida de paneles genéticos.
Es un estudio retrospectivo realizado entre los años 2012 a 2022, en el que se incluyeron pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) que tuvieran pruebas genéticas. Se excluyeron pacientes prematuros menores de 32 semanas de gestación (SDG), pacientes sin evento hipóxico que requirieron oxigenoterapia dentro de las 24h posteriores al nacimiento, enfermedades congénitas cardiacas o pulmonares, pacientes con sepsis o meningitis neonatal, complicaciones obstétricas como desprendimiento de placenta, ruptura uterina, prolapso de cordón, preeclampsia grave, necesidad de una cirugía de emergencia y pacientes con diagnóstico de trastornos metabólicos hereditarios.
Finalmente se incluyeron 34 pacientes que contaron con pruebas genéticas. El panel genético que se realizó incluyó 4872 genes relacionados con alteraciones del neurodesarrollo y análisis de variantes del número de copias (CNV´s). En el estudio no se mencionó la edad a la que realizaron las pruebas genéticas.
Los principales resultados de la investigación fueron los siguientes:
1.- En 11 (32,4%) pacientes encontraron variantes genéticas patogénicas o probablemente patogénicas (“grupo genético”) y 23 (67,6%) fueron negativos (“grupo no genético”). Llama la atención que 7 (30,4%) de los 23 pacientes del “grupo no genético” presentaban microcefalia primaria, aunque no se reportaron alteraciones en CNV´s no se realizó otro tipo de abordaje genético. La microcefalia está relacionada con alrededor de 500 síndromes genéticos y los mecanismos moleculares son diversos y complejos, por lo que un panel negativo no descarta una etiología genética.
2.-Ingresaron a protocolo de hipotermia 4 (11,8%) de los 34 pacientes, 1 (9%) del “grupo genético” y 3 (13%) del “grupo no genético”. No se hace mención de los criterios para definir EN relacionada con evento hipóxico-isquémico como gasometría o graduación de la gravedad de EN. Llama la atención que una proporción muy baja de pacientes ingresaron a hipotermia cuando el diagnóstico inicial debió ser EHI.
3.- Una alta proporción de pacientes debutó con crisis epilépticas neonatales, 10 (90,9%) del “grupo genético” y 18 (78,3%) del “grupo no genético”, ambos grupos iniciaron entre las 24 y 72h de vida, pero no se mencionó la semiología inicial; este hecho pudo haber orientado la etiología genética en caso de presentar crisis secuenciales, tónicas asimétricas, mioclónicas y espasmos epilépticos.
4.- La hipotonía fue uno de los síntomas iniciales en 6 (54.5%) del “grupo genético” y 9 (39,1%) del “grupo no genético”, este hallazgo podría estar asociado a un evento hipóxico-isquémico debido a la falta de actitud durante el trabajo de parto, dificultando el nacimiento y siendo un signo de EN.
5.- En el seguimiento más allá del año de vida, se encontró que 31 (91,2%) de los 34 pacientes desarrollaron epilepsia, 10 (91%) de los pacientes del “grupo genético” y 21 (91,3%) del “grupo no genético”. Debido a que no se mencionó a qué edad realizaron las pruebas genéticas, estas pudieron ser parte del abordaje de un síndrome epiléptico y no necesariamente por el antecedente de EHI.
6.- Las variantes genéticas diagnosticadas en el “grupo genético”, 6 (CACNA1A, KCNQ2, PURA, SCN2A, SCN8A, STXBP1) se relacionan con encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED), 1 con síndrome de telangiectasias (ENG), 1 con síndrome de discapacidad intelectual-cataratas-miopatía (ZBTB20) y 1 con síndrome de sobrecrecimiento con discapacidad intelectual (NSD1); está última fue la única que no presentó crisis epilépticas en el periodo neonatal y un síndrome epiléptico.
Comentario
Los autores destacan como conclusiones que los análisis genéticos pueden identificar causas subyacentes de EN acompañada de daño cerebral hipóxico incluso cuando las características clínicas iniciales son inespecíficas. Esto permitiría tratamientos personalizados que, aunque no revierten todas las secuelas neurológicas, pueden mejorar ciertos aspectos del manejo clínico. Recomiendan la implementación de pruebas genéticas en estos casos para optimizar el diagnóstico y pronóstico. Este artículo tiene algunas limitaciones como son: Estudio retrospectivo, una muestra muy limitada, no contando además con un diseño metodológico que sirva para demostrar asociaciones causales. El estudio hace énfasis en el diagnóstico genético en EHI, pero la realidad es que se trata de una serie de casos de pacientes con síndromes epilépticos y muy probablemente síndromes genéticos que presentaron eventos de hipoxia-isquemia durante el nacimiento; esta es una asociación que llevamos observando desde hace varios años, cuando enfrentamos un recién nacido con EHI sometido a hipotermia que presenta una evolución insidiosa y “no clásica” que finalmente nos lleva a ampliar el abordaje diagnóstico en etapas posteriores. Esto, significa que, la integración de un síndrome es lo que nos guía hacia el diagnóstico y no un síntoma único, como sería la EHI. Consideramos que estamos lejos de poder realizar asociaciones de variantes monogénicas como causa de EHI, y que lo más probable es que sea una condición multifactorial lo que conlleve a un evento hipóxico-isquémico (predisposición genética, condiciones maternas, condiciones del nacimiento, etc), así como sucede en otras patologías prevalentes, como la diabetes o el infarto al miocardio.
Debemos ser cuidadosos con el uso-abuso de las pruebas genéticas, esto nos puede llevar a hacer “asociaciones espurias” de causalidad genotipo-fenotipo. Es importante recordar que las pruebas genéticas se fundamentan en los hallazgos clínicos para alcanzar conclusiones adecuadas. La asesoría de un genetista resulta imprescindible, ya que permite seleccionar las pruebas que optimicen el rendimiento diagnóstico. En condiciones multifactoriales, como puede considerarse la EHI, el peso específico de la genética constituye aún hoy un área de conocimiento en expansión. Son necesarios estudios prospectivos con muestras amplias y protocolos de análisis genético unificados para obtener conclusiones más consistentes sobre este tema.
Autores: César Sánchez-Acosta (neuropediatra, México), Manuel Lubián-Gutiérrez (neuropediatra, Cádiz)
Artículo completo en: https://thejcn.com/DOIx.php?id=10.3988/jcn.2023.0500
