La hipoxia-isquemia perinatal es una causa principal de lesión cerebral y muerte en todas las edades gestacionales (EG). El único tratamiento eficaz respaldado por múltiples ensayos clínicos aleatorizados es la hipotermia terapéutica (HT) para los recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) por encima de las 36 semanas. A pesar de que existe evidencia mínima sobre su eficacia y seguridad en menores de 36 semanas, existen publicaciones sobre su uso en estos bebés. Sin embargo, se ha sugerido que los recién nacidos con una EG menor de 36 semanas podrían tener un mayor riesgo de presentar complicaciones que pueden ser desencadenadas o agravadas por la HT (por ejemplo, hemorragia intracraneal, enterocolitis necrosante, coagulopatía, shock), así como un mayor riesgo de muerte.

Recientemente se ha publicado un importante estudio acerca de la conveniencia de utilizar la hipotermia terapéutica (HT) en recién nacidos prematuros moderados. Este estudio es un ensayo clínico aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de la HT en recién nacidos entre 33 y 35 semanas de EG. La hipótesis fue que la HT (Tª esofágica de 33,5 °C) durante 72 horas disminuiría la mortalidad o la discapacidad moderada-severa a los 18-22 meses de edad corregida en lactantes con EHI moderada o grave en las primeras 6 horas de vida, en comparación con los recién nacidos tratados con normotermia dirigida (Tª 37,0 °C).

Este estudio llena un vacío importante en la literatura, ya que los ensayos previos que demostraron la eficacia de la HT para la EHI se centraron principalmente en nacidos de 36 semanas de EG o más. Si bien algunos ensayos incluyeron bebés de 35 semanas, estos estudios no proporcionaron datos específicos sobre los resultados en este subgrupo. Este estudio es el primero en evaluar específicamente la HT en bebés de 33 a 35 semanas de gestación con EHI utilizando un diseño aleatorizado y controlado con un seguimiento a largo plazo para el resultado primario.

Contrariamente a la eficacia demostrada en lactantes de 36 semanas o más, los resultados de este ensayo no mostraron beneficio de la HT en este grupo de bebés prematuros. Los eventos adversos de seguridad durante la intervención fueron en general comparables entre los grupos. Sin embargo, los intervalos de confianza mostraron imprecisión. Para el resultado primario de muerte o discapacidad moderada o grave, el riesgo relativo ajustado (aRR) fue de 1,11 con un intervalo del 95% de 0,74 a 2,00. Este amplio intervalo indica que, aunque el punto medio sugiere un posible aumento del riesgo con la HT, no se puede descartar con certeza un beneficio o un daño sustancial. La probabilidad bayesiana indicó una probabilidad del 74% de mayor muerte o discapacidad con la HT y solo un 26% de probabilidad de beneficio. Estas probabilidades también reflejan la imprecisión en la determinación del efecto real del tratamiento.

De manera similar, para la muerte sola, el aRR fue de 1,38 con un intervalo del 95% de 0,79 a 2,85. La probabilidad de mayor muerte con la HT fue del 87%, con solo un 13% de probabilidad de beneficio. Estos resultados también demuestran una imprecisión significativa en la estimación del efecto de la HT sobre la mortalidad en este grupo de bebés

Fortalezas del estudio

• Diseño riguroso: el estudio se presenta como un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo y multicéntrico (19 centros de la Neonatal Research Network). Esto proporciona una base sólida para la validez de los hallazgos.
• Criterios de inclusión y exclusión bien definidos: se utilizaron criterios claros para la selección de los participantes, con EHI moderada o grave dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento.
• Intervenciones estandarizadas: se detalla el protocolo de HT (33,5°C durante 72 horas) y normotermia (37°C con medidas para evitar la hipertermia).
• Evaluación de resultados ciega: los examinadores que evaluaron el resultado primario (muerte o discapacidad a los 18-22 meses edad corregida) eran ciegos a la asignación del grupo de tratamiento.
• Análisis por intención de tratar: el análisis principal se realizó por intención de tratar, lo que ayuda a minimizar el sesgo debido a abandonos o cambios de tratamiento.
• Uso de análisis bayesiano: dada la relativa rareza de la EHI en este grupo gestacional, el uso de un análisis bayesiano puede ser una fortaleza, ya que permite estimar la probabilidad de beneficio o daño basado en los datos observados y la inclusión formal de datos previos.
• Seguimiento sistemático: se realizó un seguimiento estandarizado.
• Atención a la hipertermia en el grupo de normotermia: se implementaron medidas activas para evitar la hipertermia en el grupo de normotermia, un factor que se ha asociado con peor pronóstico.

Limitaciones del estudio

• Tamaño de muestra moderado: el estudio incluyó a 168. Si bien el análisis bayesiano es útil para muestras pequeñas, un tamaño mayor podría haber proporcionado estimaciones más precisas.
• Pérdida de seguimiento: hubo una pérdida de seguimiento del 11% en el grupo de normotermia y del 6% en el grupo de HT, lo que podría introducir sesgo, aunque se analizaron los datos disponibles.
• Exclusión de pacientes por decisión clínica: un número considerable de recién nacidos candidatos (47) fueron excluidos porque los clínicos optaron por la HT sin aleatorización, lo que podría limitar la generalización de los resultados a la práctica clínica real. Estos bebés tenían una EG media ligeramente mayor (34,8 semanas).
• Temperatura inferior a 32 °C en el grupo de HT: un número significativo de neonatos en el grupo de HT alcanzaron Tª esofágicas < 32°C durante la HT. Los autores reconocen que esto podría haber influido en los resultados, aunque el análisis excluyendo a estos lactantes no mostró beneficio de la HT. La capacidad termorreguladora limitada de los prematuros es un factor a considerar.
• Imposibilidad de asignar el resultado primario en algunos bebés: no se pudo asignar el resultado primario en un 11% de los neonatos del grupo de normotermia y en un 6% del grupo de HT.

Interpretación de los resultados

La principal conclusión del estudio es que la HT iniciada dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento no redujo la muerte o la discapacidad en lactantes de 33 a 35 semanas de gestación con EHI moderada o grave. La alta probabilidad de daño observada con la HT es preocupante y sugiere que este tratamiento, que es beneficioso para neonatos a término o cerca del término, podría no ser adecuado e incluso perjudicial para este grupo de prematuros de 33 a 35 semanas.

Los autores discuten varias posibles razones para la falta de beneficio, incluyendo diferencias en el desarrollo que podrían alterar el equilibrio riesgo-beneficio de la HT en comparación con los nacidos a término, diferencias en el entorno anteparto y eventos perinatales, y el posible efecto de la corrección activa de la hipertermia en el grupo de normotermia. La mayor incidencia de problemas placentarios y trastornos hipertensivos maternos en este estudio en comparación con otros ensayos de HT en nacidos a término también se señala como una posible diferencia.

El estudio también destaca la importancia de la EG como un factor que podría influir en la respuesta a la HT, ya que análisis exploratorios sugirieron una mayor incidencia del resultado primario y de muerte en los neonatos hipotérmicos en cada EG analizada (excepto la muerte en la semana 33).

Implicaciones para la práctica clínica

Este estudio no respalda el uso rutinario de la HT en recién nacidos de 33–35 semanas con EHI. Los resultados sugieren que la HT podría no ser más eficaz que la normotermia, y de hecho, sugiere un posible riesgo aumentado de mortalidad, lo cual es clínicamente relevante. Aunque los resultados muestran imprecisión y existe incertidumbre sobre la magnitud precisa de estos efectos, requiriendo validación con estudios de mayor potencia, los hallazgos deben llevar a la cautela en su aplicación fuera de protocolos de investigación. Se refuerza la necesidad de diseñar estrategias terapéuticas específicas para el grupo pretérmino moderado, distintas de las establecidas en neonatos a término.

El estudio representa un paso importante en la evaluación de la HT en un subgrupo vulnerable y poco estudiado. Aunque su diseño es sólido, los resultados negativos y las señales de daño subrayan la importancia de basar la práctica clínica en evidencia sólida y diferenciada por edad gestacional. La HT en prematuros <36 semanas no debe implementarse de forma generalizada hasta disponer de mayor evidencia.

Autor: Juan Arnáez (Neurología Neonatal, España)

Artículo completo: Faix RG, Laptook AR, Shankaran S, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Whole-Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy in Preterm Infants 33 to 35 Weeks' Gestation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2025 Feb 24:e246613. doi: 10.1001/jamapediatrics.2024.6613. Epub ahead of print. PMID: 39992674; PMCID: PMC11851295.